COVID-19論文 アップデート 2020.11.11 報

【検査】

【治療薬】

1. Shi J, et al. Traditional Chinese Medicine Formulation Therapy in the Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Am J Chin Med. 2020;1-16. doi:10.1142/S0192415X20500755 PDFなし
2. 漢方薬の投与タイムポイントの違いによる治療効果の違いのレトロスペクティブ研究
3. 入院後3～7日以内に漢方薬の投与を受けた患者は、入院後7日以降に受けた患者に比べて入院期間と発症期間が有意に短い
4. 入院後3日以内に漢方薬の投与を受けた患者は、ウイルス陰転までの日数が有意に短い
5. 早期のうちから（補助的療法として）漢方薬投与を併用するべき

• Xia L, et al. Shufeng Jiedu, a promising herbal therapy for moderate COVID-19:Antiviral and anti-inflammatory properties, pathways of bioactive compounds, and a clinical real-world pragmatic study. Phytomedicine. 2020;153390. doi:10.1016/j.phymed.2020.153390
• HCoV-229E（風邪コロナウイルス）感染マウスをモデルとして、疏風解毒カプセルの抗ウイルス・抗炎症効果を解析
• 肺のウイルス量を有意に減少させる (1109.29 ± 696.75 → 0 ± 0 コピー/ml)
• 肺のIL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γを減少させる
• 血中ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞を増加させる
• 有効成分クェルセチン・オウゴニン・ポリダチン → SARS-CoV-2のメインプロテアーゼに結合
• 標準治療と組み合わせることで回復時間を短縮　発症後8日以内に使用すると効果が有意に高い

• Tian J, et al. Network pharmacology-based study of the molecular mechanisms of Qixuekang in treating COVID-19 during the recovery period. Int J Clin Exp Pathol. 2020;13(10):2677-2690.
• 气血康 (Qixuekang) 口服液

= Sanqi (サンシチニンジン) + Huangqi (キバナオウギ) + Renshen (オタネニンジン) + Gegen (クズ)

• 虚弱、息切れ、動悸、咳の症状に用いられ、COVID-19の症状と一致する
• 有効成分34種類、標的タンパク質161種類、141種類の生物学的プロセス、96のシグナル伝達経路（TNF、IL-17、C型レクチン受容体など）
• ハブ遺伝子はCXCL8 (IL-8), CXCL2 (MIP2-α), CXCL10 (IP-10), α_2Aアドレナリン受容体, α_2Cアドレナリン受容体

5/14の論文

• Wang ST, et al. Hydrogen gas (XEN) inhalation ameliorates airway inflammation in asthma and COPD patients. QJM. 2020;hcaa164. doi:10.1093/qjmed/hcaa164
• 2.4%水素ガス45分吸入1回で、喘息・COPD患者の気道の炎症を緩和する
• 炎症性サイトカインMCP-1, IL-4, IL-6を抑える

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• Wang M, et al. Hydrogen therapy as an effective and novel adjuvant treatment against COVID-19. QJM. 2020;hcaa301. doi:10.1093/qjmed/hcaa301
• 抗炎症・抗酸化ストレス・抗アポトーシス効果、特にIL-6抑制効果を考えると、水素療法はCOVID-19治療に使えるのでは？という提案

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• Wang ST, et al. Response to: Hydrogen therapy as an effective and novel adjuvant treatment against COVID-19. QJM. 2020;hcaa302. doi:10.1093/qjmed/hcaa302
• コメント①　酸素補充をしている患者の場合は、水素は可燃性だから注意が必要
• コメント②　効果は一時的なものだから、持続性について検討が必要

• Schoof M, et al. An ultrapotent synthetic nanobody neutralizes SARS-CoV-2 by stabilizing inactive Spike. Science. 2020;eabe3255. doi:10.1126/science.abe3255
• 不活性型（感染前の状態）スパイクタンパク質に結合してロックするナノボディ (VHH抗体) Nb6を同定

→　三量体のナノボディmNb6-triを開発

• fmolオーダーでスパイクタンパク質に結合、pmolオーダーでSARS-CoV-2感染を中和
• エアロゾル化・凍結乾燥・熱処理でも機能を失わない→吸入により気道上皮へ直接送達も可能

• Xiang Y, et al. Versatile and multivalent nanobodies efficiently neutralize SARS-CoV-2. Science. 2020;eabe4747. doi:10.1126/science.abe4747
• 上と同じく、fmol～pmolオーダーで効果があるナノボディの開発
• 多量体を開発し超強力な中和活性を実現 (IC50: 0.058 ng/ml)　　(ナファモスタットのIC50: 1.19ng/ml)
• エアロゾル化・凍結乾燥・熱処理に耐える、微生物を使って大量生産できる

• Linsky TW, et al. De novo design of potent and resilient hACE2 decoys to neutralize SARS-CoV-2. Science. 2020;eabe0075. doi:10.1126/science.abe0075
• ヒトACE2のデコイ（囮）CTC-445.2の開発　nmolオーダーでスパイクタンパク質に結合
• 二量体デコイCTC-445.2dを開発　結合力10倍、SARS-CoV-2感染をin vitroで中和
• ハムスターへの経鼻投与でSARS-CoV-2感染から保護

【ワクチン】

1. Walls AC, et al. Elicitation of Potent Neutralizing Antibody Responses by Designed Protein Nanoparticle Vaccines for SARS-CoV-2. Cell. 2020;S0092-8674(20)31450-1. doi:10.1016/j.cell.2020.10.043
2. 米ワシントン大学/英Kymab社開発のタンパク質ナノ粒子ワクチン
3. スパイクタンパク質の受容体結合領域 (RBD) と、RBDを表面に配置させる役割をするコア部分の2成分から成る
4. RBDが表面に並ぶように自己集合し、天然のSARS-CoV-2粒子を思わせるような形態 (タンパク質ナノ粒子) をとる
5. スパイクタンパク質ワクチンの10倍高い中和抗体を誘導するなど、高い免疫原性を実現
6. 臨床試験に向け製造中

1. Che Y, et al. Randomized, double-blinded and placebo-controlled phase II trial of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults. Clin Infect Dis. 2020;ciaa1703. doi:10.1093/cid/ciaa1703
2. 中国科学アカデミー・中国CDCグループの不活化ワクチンのP2試験
3. 18-59才の健常成人742人

14日おき2回接種または28日おき2回接種、それぞれ中用量群・高用量群・プラセボ群

• 14日おき2回接種　中和抗体陽転率:  中用量群89%→92% 高用量群96%→96%
• 28日おき2回接種　中和抗体陽転率:  中用量群95%→95% 高用量群95%→95%

1. Mahase E. Covid-19: Vaccine candidate may be more than 90% effective, interim results indicate. BMJ. 2020;371:m4347. doi:10.1136/bmj.m4347
2. 米ファイザーと独バイオンテックのmRNAワクチンBNT162b2
3. 7月からのP3試験約44 000人の暫定結果
4. 高い効果（約90％）と良好な安全性
5. 登録者から94例の感染が確認されており、164例の感染が確認されるまでP3試験が継続
6. 暫定結果でありフルデータが公表されるまで評価を控えるべき

【その他】

1. Annweiler G, et al. Vitamin D Supplementation Associated to Better Survival in Hospitalized Frail Elderly COVID-19 Patients: The GERIA-COVID Quasi-Experimental Study. Nutrients. 2020;12(11):E3377. doi:10.3390/nu12113377
2. 高齢 (88 ± 5才) のCOVID-19入院患者77人

①　前年からビタミンDを定期的に補充してきた患者グループ

②　COVID-19診断後にビタミンDを補充した患者グループ

③　ビタミンDを補充していない患者グループ

• 入院14日目の生存率　①93.1% ②81.2% ③68.7%
• 入院14日目の死亡リスク　①0.07 ②0.37 ③1
• ①はOSCIスコア≥5になるリスクが有意に低い

※　OSCI (Ordinal scale for clinical improvement): WHOが作成したCOVID-19重症度・回復度の評価尺度

1. Achua JK, et al. Histopathology and Ultrastructural Findings of Fatal COVID-19 Infections on Testis. World J Mens Health. 2020;10.5534/wjmh.200170. doi:10.5534/wjmh.200170
2. ウイルス陽性者の精巣組織の電子顕微鏡観察

→剖検6例中1例、生検1例にSARS-CoV-2（と思われるスパイクを持ったウイルス粒子）を認めた

• ウイルス粒子を認めた精巣組織にはマクロファージと白血球の浸潤
• 精巣はSARS-CoV-2感染の標的かもしれない

※　PCRでは、精液中にSARS-CoV-2は検出されていない（複数の論文で同じ結果）

※　1細胞RNA解析の結果では、精原細胞・ライディッヒ細胞・セルトリ細胞にACE2が発現している

※　最近の論文

1. Li H, et al. Impaired spermatogenesis in COVID-19 patients. EClinicalMedicine. 2020 Oct 23:100604. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100604
2. 精細管内のアポトーシス細胞数が患者剖検で有意に多い
3. 患者精液の39.1%が乏精子症、60.9%が有意な白血球増加
4. 精子濃度の低下、精液中IL-6・TNF-α・MCP-1レベルの増加