COVID-19論文 アップデート 2020.12.03 報

【ワクチン】

1. Hörner C, et al. A highly immunogenic and effective measles virus-based Th1-biased COVID-19 vaccine. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;202014468. doi:10.1073/pnas.2014468117
2. 麻疹ウイルスベクターを用いたDNAワクチンの作成
3. マウスに接種 → 抗スパイクタンパク質中和抗体を産生、スパイクタンパク質に対するT細胞免疫
4. 接種後のウイルス暴露に対して感染防止効果

• Chiuppesi F, et al. Development of a multi-antigenic SARS-CoV-2 vaccine candidate using a synthetic poxvirus platform. Nat Commun. 2020;11(1):6121. doi:10.1038/s41467-020-19819-1
• 改変ワクシニアウイルスアンカラ株 (ワクシニアウイルスの改変型) ベクターを用いたDNAワクチン

※ ワクチニアウイルス: 天然痘ウイルスや牛痘ウイルスと同属のウイルスで、天然痘ワクチンの材料

• SARS-CoV-2のスパイクタンパク質とヌクレオカプシドタンパク質を共発現する
• 抗原特異的な中和抗体を誘導・T細胞免疫を誘導

【治療薬】

• Qin X, et al. Anti-coronavirus disease 2019 (COVID-19) targets and mechanisms of puerarin. J Cell Mol Med. 2020;10.1111/jcmm.16117. doi:10.1111/jcmm.16117
• プエラリン (葛根の主要な有効成分) のネットワーク薬理学
• COVID-19関連のターゲットタンパク質: TNF, caspase 3, caspase 8, prostaglandin-endoperoxide synthase 2, IL2など
• ターゲットタンパク質の機能: 酸化ストレスの抑制, 炎症抑制, アポトーシスなど
• ターゲットタンパク質のシグナル伝達経路: アポトーシスシグナル, IL-17シグナル, TNFシグナルなど

• Tsai KC, et al. A traditional Chinese medicine formula NRICM101 to target COVID-19 through multiple pathways: A bedside-to-bench study. Biomed Pharmacother. 2020;133:111037. doi:10.1016/j.biopha.2020.111037
• 台湾のグループの漢方薬Taiwan Chingguan Yihau (NRICM101) の臨床試験

13種類の生薬から構成

RespireAid™ 臺灣清冠一號　→ http://www.suntenglobal.com/_en/Products-Datain.php?id=585

• 高齢・重症度が高い・合併症がある・21日間の入院治療でも改善が見られない12人に投与

→ 投与後9日（中央値）以内にPCRが3回連続陰性 有害事象の申告なし

• スパイクタンパク質とACE2 との結合を阻害、メインプロテアーゼ活性を抑制、ウイルス増殖を阻害、 IL-6・TNF-αの産生を抑制.

• Srivastava A, et al. Exploring nature’s bounty: identification of Withania somnifera as a promising source of therapeutic agents against COVID-19 by virtual screening and in silico evaluation. J Biomol Struct Dyn. 2020;1-51. doi:10.1080/07391102.2020.1835725
• Withania somnifera (アシュワガンダ) の有効成分のスパイクタンパク質、メインプロテアーゼに対する作用
• 市販サプリあり
• Khanal P, et al. Network pharmacology of AYUSH recommended immune-boosting medicinal plants against COVID-19. J Ayurveda Integr Med. 2020;10.1016/j.jaim.2020.11.004. doi:10.1016/j.jaim.2020.11.004
• インドの代替医療を管轄するAYUSH (Ayurveda, Yoga & Naturopathy, Unani, Siddha and Homoeopathy) 省が推奨する免疫賦活・COVID-19予防煎液のネットワーク薬理学
• Ocimum tenuiflorum: カミメボウキ (神目箒; 英名ホーリーバジル)

Cinnamomum verum: セイロンニッケイ (シナモン)

Piper nigrum: コショウ

Zingiber officinale: ショウガ

Vitis vinifera: ヨーロッパブドウ

• ターゲット: HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor-1; 低酸素誘導因子-1), p53, Ras, Wnt, IL-17, TNF-αのシグナル伝達経路など

【その他】

• Linssen J, et al. A novel haemocytometric COVID-19 prognostic score developed and validated in an observational multicentre European hospital-based study. Elife. 2020;9:e63195. doi:10.7554/eLife.63195
• ヨーロッパの11病院・患者982人のデータを基に、医療機関で汎用されている多項目全自動血球計数器の測定項目のみを用いた予後予測スコアを開発
• 患者が人工呼吸器なしで回復するか、2週間以内に悪化し集中治療が必要または致命的な結果をもたらすかを予測
• 好中球/リンパ球比、未成熟顆粒球/リンパ球比、全単球に対する反応性単球の割合、全リンパ球に対する抗体産生リンパ球の割合、ヘモグロビン化網状赤血球と赤血球との差、有核赤血球数: 各1～4ポイント
• ヘモグロビン、低色素赤血球の割合、血小板数、未成熟血小板数: 0または1ポイント

• Green I, et al. COVID-19 susceptibility in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;S2213-2198(20)31240-X. doi:10.1016/j.jaip.2020.11.020
• 対象37,469人 → 非感染者グループ35,203人、　感染者グループ2,266人
• 喫煙者の割合は非感染者グループの方が有意に多い (13.45% vs 4.55%; p<0.001)
• 気管支喘息者の割合は非感染者グループの方が有意に多い (9.62% vs 6.75 %; p<0.001)
• 気管支喘息とCOVID-19リスクは負の相関、気管支喘息者の感染リスク0.71倍
• 抗ロイコトリエン薬、吸入ステロイド、長時間作用型β2刺激薬の使用は無関係

※　最近のシステマティックレビュー&メタ解析の結果では喘息とCOVID-19重症化との関係は否定されている

• Wang Y, et al. The association between COVID-19 and asthma: A systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy. 2020;50(11):1274-1277. doi:10.1111/cea.13733

17,694人のメタ解析 → 喘息患者のCOVID‐19死亡リスク1.03倍で有意差なし

• Wang Y, et al. Does Asthma Increase the Mortality of Patients with COVID-19?: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int Arch Allergy Immunol. 2020;1-7. doi:10.1159/000510953

8,895人のメタ解析 → 喘息患者のCOVID‐19死亡リスク0.96倍で有意差なし

• Cao Y, et al. A safety consideration of mesenchymal stem cell therapy on COVID-19. Stem Cell Res. 2020;49:102066. doi:10.1016/j.scr.2020.102066
• 臍帯由来・胎盤由来・脂肪組織由来の間葉系幹細胞はACE2とTMPRSS2をほとんど発現していない
• 間葉系幹細胞は上皮細胞やマクロファージに作用してACE2とTMPRSS2を発現させない
• SARS-CoV-2シュードタイプウイルスは間葉系幹細胞に感染しない

※　シュードタイプウイルス: 水疱性口内炎ウイルスやレトロウイルスのエンベロープタンパク質をSARS-CoV-2のスパイクタンパク質に置き換えることで、SARS-CoV-2の模擬感染モデルをつくることができる

1. Zhang L, et al. SARS-CoV-2 spike-protein D614G mutation increases virion spike density and infectivity. Nat Commun. 2020;11(1):6013. doi:10.1038/s41467-020-19808-4
2. D614G変異でウイルス粒子に取り込まれるスパイクタンパク質の量が増加

→ スパイクタンパク質密度が増加 → 感染効率が上昇

• スパイクタンパク質とACE2の結合の親和性は変わらない

1. Sunagawa S, et al. Disappearance of summer influenza in the Okinawa prefecture during the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic. Respir Investig. 2020;S2212-5345(20)30161-1. doi:10.1016/j.resinv.2020.10.010
2. 沖縄県で2005年ごろからほぼ毎年続いている夏のインフルエンザ流行が今夏はなかった

1. Kwon Y, et al. Detection of viral RNA fragments in human iPSC cardiomyocytes following treatment with extracellular vesicles from SARS-CoV-2 coding sequence overexpressing lung epithelial cells. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):514. doi:10.1186/s13287-020-02033-7
2. SARS-CoV-2のゲノムRNAを培養肺上皮細胞に人為的に導入

→ 細胞外小胞を分離 → 小胞内にゲノムRNAを検出

• 培養心筋細胞はこの小胞を取り込むことができる → 心筋細胞内にゲノムRNAを検出
• この小胞を取り込んだ心筋細胞では炎症関連遺伝子の発現が増加する

= 侵入したウイルスRNAを感知して炎症応答が起こっている

• 細胞外小胞は、SARS-CoV-2のRNAを心筋細胞内に送り込む間接的なルートになり得る

= ウイルスそのものが直接感染しなくても、肺のウイルス感染細胞から放出された細胞外小胞が感染源になり得る？